L'étymologie du nom de famille Santus est solidement ancrée dans le latin. Il dérive directement du mot latin sanctus, qui signifie « saint », « sacré », « pieux » ou « pur ».

Plusieurs interprétations peuvent expliquer l'adoption de ce nom comme patronyme :

• Surnom descriptif : Il a pu être attribué à une personne réputée pour sa piété, sa moralité irréprochable, ou simplement considérée comme "bonne" ou "vertueuse" dans sa communauté.
• Toponyme/Localisation : Le nom pouvait désigner quelqu'un vivant près d'un lieu saint (une église, un sanctuaire, un couvent) ou d'un lieu dédié à un saint patron.
• Patronyme : Dans certains cas, il s'agit d'un patronyme dérivé d'un prénom médiéval populaire comme "Santo" (ou des variantes régionales), signifiant "fils de Santo".
• Professionnel : Moins courant mais possible, il pourrait désigner quelqu'un au service d'un saint ou d'une institution religieuse.

Ce nom est particulièrement répandu dans les régions d'influence latine, notamment en Italie (où l'on retrouve des variantes comme Santo, Santi, Santini, De Sanctis) et dans une moindre mesure en France (notamment dans le sud, comme la Corse ou la Provence, en raison des liens historiques et linguistiques).